Fundador y primer director de la Academia de Matemáticas de Madrid (1582-1597) y uno de los arquitectos más importantes del renacimiento español.
Felipe II le encarga la continuación de las obras del Real Monasterio de San Lorenzo de El Escorial a la muerte de Juan Bautista de Toledo, las que modificará dotándolas de su propio estilo llamado “herreriano”. Éste destaca por el rigor matemático de las proporciones compositivas, los capiteles de pizarra de origen flamenco y los motivos decorativos geométricos.
También interviene en las obras de la Catedral y el Ayuntamiento de Valladolid, la Plaza de Zocodover y el Alcázar de Toledo, el archivo de Simancas, la Lonja y la Casa de la Moneda en Sevilla, etc.
Menos conocidos pero no menos importantes son los ingenios que inventó para la navegación, la astronomía y la minería.
En testamento dejó su herencia para la fundación de una Obra Pía a favor del pueblo de Maliaño, al que estaba muy unido pues su familia paterna procedía de allí. También aportó una dotación para construir la iglesia de San Juan Bautista en Maliaño, en la que deseaba ser enterrado junto a su segunda esposa y su único hijo varón, que murió de niño.